Ученые сделали большой шаг к генной терапии синдрома Ангельмана | Советы девушкам

У младенцев, рожденных с дефектной материнской копией гена UBE3A, разовьется синдром Ангельмана, тяжелое расстройство нервного развития, не имеющее лечения и ограниченное лечение. Теперь впервые ученые из Медицинской школы UNC показывают, что методы редактирования генов и генной терапии могут использоваться для восстановления UBE3A в культурах нейронов человека и лечения дефицита в животной модели синдрома Ангельмана.

Эта работа, опубликованная в журнале Nature под руководством старшего автора Марка Зилка, доктора философии, директора Центра нейробиологии UNC, и Заслуженного профессора клеточной биологии и физиологии В.Р. Кенана-младшего, закладывает важную основу для длительного лечения или лечения. для этого изнурительного заболевания, а также как терапевтический путь вперед для других заболеваний, связанных с одним геном.

«Наше исследование показывает, как можно вылечить множественные симптомы, связанные с синдромом Ангельмана, с помощью генной терапии CRISPR-Cas9», – сказал Зилка. «И теперь мы работаем над этим с помощью врачей из UNC-Chapel Hill».

Синдром Ангельмана вызывается делецией или мутацией материнской копии гена, который кодирует убиквитин-протеинлигазу E3A (UBE3A). Отцовская копия UBE3A обычно подавляется в нейронах, поэтому потеря материнского UBE3A приводит к полному отсутствию фермента UBE3A в большинстве областей мозга. Это важно, потому что фермент нацелен на деградацию белков, процесс, который поддерживает нормальную функцию клеток мозга. Когда этот процесс идет наперекосяк, результатом является синдром Ангельмана, расстройство мозга с симптомами, включающими тяжелые умственные нарушения и нарушения развития , судороги и проблемы с речью, равновесием, движением и сном.

«Включение отцовской копии UBE3A – привлекательная терапевтическая стратегия, потому что она может обратить вспять лежащий в основе молекулярный дефицит болезни», – сказал Зилка. Однако отцовский ген заглушается длинной цепью РНК, продуцируемой в антисмысловой ориентации по отношению к UBE3A, которая блокирует продукцию фермента из отцовской копии гена.

Члены лаборатории Zylka, в том числе постдокторанты Джастин Уолтер, доктор философии, и Джулия Фрагола, доктор философии, задумали разработать способ использования CRISPR-Cas9 для восстановления фермента UBE3A до нормального уровня путем разрушения антисмысловой РНК. . Предварительные данные о клеточных культурах были многообещающими, и Зилка получила гранты от NIH, Фонда синдрома Ангельмана и Фонда Саймонса для проверки своих результатов на человеческих нейронах и на мышиной модели болезни.

В статье Nature соавторы Вольтер и Ханцянь Мао, доктор философии, постдок из лаборатории Zylka, и коллеги из UNC описывают использование генной терапии аденоассоциированного вируса (AAV) для доставки белка Cas9 в мозг эмбриональные мыши, моделирующие синдром Ангельмана. Поскольку UBE3A необходим для нормального развития мозга, раннее лечение имеет решающее значение. Исследователи обнаружили, что эмбриональное и раннее послеродовое лечение спасало физические и поведенческие фенотипы, которые моделируют основные дефициты, обнаруженные у пациентов с синдромом Ангельмана. Примечательно, что однократная неонатальная инъекция AAV отцовского Ube3a без подавления звука в течение по крайней мере 17 месяцев, и данные показывают, что этот эффект, вероятно, будет постоянным. Исследователи также продемонстрировали, что этот подход был эффективен на человеческих нейронах в культуре.

«Мы были потрясены, когда получили такие результаты», – сказала Зилка. «Никакие другие методы лечения синдрома Ангельмана, применяемые в настоящее время, не могут длиться так долго, и они не лечат столько симптомов. Я уверен, что другие в конечном итоге осознают преимущества обнаружения мутации, вызывающей синдром Ангельмана, пренатально и лечения вскоре после этого».

Уолтер добавил: «Результаты лечения на ранних этапах были очень многообещающими. Поскольку мы узнали, что можем снизить тяжесть синдрома Ангельмана у мышей, теперь мы сосредоточены на усовершенствовании нашего подхода таким образом, чтобы он подходил для использования на людях».

Работая над переводом этого исследования в клинику, лаборатория Zylka будет сотрудничать с исследователями из Каролинского института нарушений развития (CIDD) для выявления симптомов у младенцев, у которых есть генетическая мутация, вызывающая синдром Ангельмана.

Лаборатория Зилки работает с исследователями CIDD во главе с директором CIDD Джозефом Пивеном, доктором медицины, над использованием изображений мозга и наблюдений за поведением для выявления симптомов, связанных с синдромом Ангельмана у младенцев. Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что у этих младенцев проблемы с кормлением и сниженный мышечный тонус, но эти и другие ранние симптомы до сих пор не были тщательно охарактеризованы.

«Идея состоит в том, чтобы использовать генетические тесты для выявления детей, у которых может развиться синдром Ангельмана, вылечить их до рождения или примерно во время рождения, а затем использовать эти ранние симптомы в качестве конечных точек для оценки эффективности в клинических испытаниях», – сказал Зилка. «Наши данные и данные других групп ясно показывают, что пренатальное лечение может предотвратить полное развитие синдрома Ангельмана».

В рамках исследования Nature исследователи также обнаружили, что вектор генной терапии блокирует антисмысловую РНК, интегрируясь в геном в сайтах, разрезанных CRISPR-Cas9. Эта так называемая «генная ловушка» может быть использована для разрушения других длинных некодирующих РНК и генов .

Зилка добавила: «Мы невероятно рады продолжать эту работу в надежде помочь детям и семьям преодолеть это изнурительное состояние. Поддержка со стороны NIH, Фонда Саймонса и Фонда синдрома Ангелмана была важна для продвижения этой работы».

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.

15 − пятнадцать =