Неожиданные игроки при острой печеночной недостаточности указывают на возможное лечение | Советы девушкам

Острая печеночная недостаточность – разрушительное, быстро прогрессирующее заболевание, которое приводит к смерти в 80% случаев, если не выполняется экстренная трансплантация печени. В развитом мире его основной причиной является значительная передозировка парацетамола, также известного как парацетамол.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine , исследователи из лабораторий проф. Эран Элинав и Идо Амит из отдела иммунологии Научного института Вейцмана, используя мышиные модели острой печеночной недостаточности, обнаружили три новых подгруппы клеток печени, которые управляют развитием этого состояния. Ученые также обнаружили сигналы – от микробиома кишечника и пораженной печени – которые совместно активируют эти клетки, и показали, что выборочное блокирование этих сигналов и истощение микробиома привело к заметному улучшению функции печени и увеличению выживаемости у мышей. Анализ ткани печени пациентов-людей с острой печеночной недостаточностью выявил молекулярный паттерн, поразительно похожий на тот, который был выявлен у мышей в ходе исследования, что вселяет надежду на то, что результаты, полученные на мышах, в будущем могут быть применены в лечении людей.

Доктор Александра Колодзейчик, научный сотрудник лаборатории Элинава, возглавила этот проект в сотрудничестве с другими учеными из Института Вейцмана и доктором Амиром Шломаи из Института печени Медицинского центра Рабина.

Колодзейчик и ее коллеги начали свои исследования с создания профилей экспрессии генов.45000 отдельных клеток печени мыши, что в конечном итоге дает исчерпывающий атлас клеток печени в условиях здоровья и острой печеночной недостаточности. Ученые идентифицировали 49 подмножеств клеток, из которых три новых подмножества – звездчатые, эндотелиальные и клетки Купфера – стали аномально активированными по мере прогрессирования острой печеночной недостаточности у мышей. Эти ранее неописанные подмножества клеток секретировали большое количество различных веществ, которые привлекали иммунные клетки извне печени, что затем способствовало ее повреждению. Все три новых подтипа клеток имеют характерный паттерн экспрессии 77 генов – паттерн, контролируемый одним и тем же регуляторным белком, фактором транскрипции MYC, – что предполагает, что эти клетки могут быть активированы с помощью общей программы.

Ткань печени мыши под микроскопом. Признаки острой печеночной недостаточности (слева) исчезли (справа) после того, как мыши получили препарат, блокирующий MYC. Предоставлено: Институт науки Вейцмана.
Исследователи подозревали, что недавно открытый путь активации может регулироваться сигналами кишечного микробиома. Это имеет анатомический смысл, поскольку желудочно-кишечный тракт впадает в печень через большую сеть вен, напрямую подвергая печень воздействию веществ, вырабатываемых в кишечнике и его микробами. Когда ученые истощили микробиом мышей с помощью антибиотиков широкого спектра действия, симптомы печеночной недостаточности были облегчены. Более того, когда они вызвали острую печеночную недостаточность у мышей, лишенных микробов и лишенных микробиома, состояние было намного менее тяжелым, чем у обычных мышей. Дальнейшие исследования мышей с микробиомом кишечника и без негопоказали, что во время острой печеночной недостаточности отдельные молекулы, генерируемые микробиомом, накапливаются в печени, где они активируют белок MYC в трех подтипах клеток печени, которые способствуют повреждению печени. В отсутствие микробиома активация MYC ослаблялась, что приводило к уменьшению повреждения печени.

Колодзейчик затем разработал молекулярные детали активации MYC. Она обнаружила, что молекулы, поступающие из микробиома, активируют программу MYC через поверхностные рецепторы на трех подтипах клеток, которые она определила ранее как усугубляющие печеночную недостаточность. Она также обнаружила, что программа MYC активируется таким же образом – то есть через одни и те же рецепторы на трех подтипах клеток – сигналами, поступающими от клеток печени, поврежденных парацетамолом.

Когда у мышей генетически истощались функционирующие рецепторы, принимались препараты, которые блокировали MYC или иным образом прерывались сигналы между этими рецепторами и MYC, у них больше не развивалась острая печеночная недостаточность, и их выживаемость увеличивалась. Анализ экспрессии генов отдельных клеток показал, что у обработанных мышей три недавно идентифицированных подтипа клеток больше не были аномально активированы, и это уменьшило как инфильтрацию иммунных клеток, так и вызванное им повреждение печени.

Наконец, исследователи объединились с доктором Шломаи, чтобы проанализировать образцы печени пациентов с острой печеночной недостаточностью и сравнить их с образцами от здоровых доноров печени. Те от пациентов, но не от здоровых доноров, характеризовались сильной активацией MYC, аналогичной той, что наблюдалась у мышей . Эти результаты повышают вероятность того, что блокирование программы MYC лекарствами в сочетании с модуляцией микробиома может оказаться потенциальным лечением острой печеночной недостаточности.

«Наши результаты являются первым шагом к достижению всестороннего понимания того, как микробиом взаимодействует с хозяином, способствуя острой печеночной недостаточности» , – говорит Элинав. «Такое знание может привести к новому варианту лечения этого неизлечимого и разрушительного расстройства».

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.

два × четыре =