Исследования помогают понять устойчивость клеток к лечению рака, открывая двери для новых методов лечения. | Советы девушкам

Команда специалистов по биологии онкологических систем Вандербильта определила ферменты, которые заставляют опухолевые клетки расти в присутствии лекарств, открывая дверь к тому, чтобы эти клетки останавливались на своем пути.

Статья «Интегративная экспрессия генов и математический анализ баланса потоков выявляет целевые редокс-уязвимости в клетках меланомы», была опубликована в журнале Cancer Research 15 октября.

Примерно 10 лет назад сообщество исследователей рака в основном концентрировалось на мутациях раковых клеток и на том, как их остановить. Этот фокус окупился в виде лечения, которое могло по существу отключить ген, который появляется примерно в половине всех видов рака кожи, чтобы мутировать и регулировать рост опухолевых клеток. К сожалению, эта дорогостоящая и изнурительная терапия имела свои пределы. Опухоли только у половины пациентов исчезли бы на срок от месяца до года, а затем выжившие клетки – излишне известные как устойчивые к лекарствам клетки-персистеры – вернулись.

«Мы решили исследовать на уровне отдельных опухолевых клеток непонятный вопрос о том, почему одни опухоли уничтожаются при воздействии ингибиторов BRAF, а другие – нет», – сказал Вито Кваранта, профессор биохимии и фармакологии. «Мы объединили наши исследования экспрессии генов и метаболомики с научным подходом к данным, чтобы выявить явный источник различий, которые, помимо генетики, делают одни клетки уязвимыми для ингибиторов BRAF, а другие – нет».

Чтобы понять, как клетки-персистеры выживают при лечении рака и продолжают расти, команда Quaranta – научный сотрудник Quaranta Lab Бишал Паудель, профессор химии Стивенсон и заведующий кафедрой химии Джон Маклин и профессор биоинженерии Технологического института Джорджии Мелисса Кемп – изучили базовые характеристики метаболизма. которые «заставляют» клетки меланомы становиться устойчивыми к лекарствам.

«Наш подход – это отход от генетически ориентированного взгляда на лечение рака , и мы надеемся, что специалисты в этой области оценят, что лечение рака должно быть динамичным, поскольку опухоли часто меняют свой фенотип», – сказал Паудель, первый автор статьи.

Сотрудники предположили, что логичным местом для поиска различий были питательные вещества и энергия, которые клетки получают во время и после подавления гена BRAF. Используя метаболомику – измерение определенных веществ, необходимых для метаболизма – и машинное обучение для классификации клеток, команда обнаружила, что источником энергии для устойчивых к лекарствам клеток является окислительно-восстановительный баланс и NOX5, фермент, который повышен в меланомах, устойчивых к лечению.

«Зависимость устойчивой к лекарствам клетки от NOX5 и окислительно-восстановительного баланса для получения энергии сродни тому, что люди включают генератор во время отключения электроэнергии», – сказал Каранта, который также является директором Центра количественной системной биологии Университета Вандербильта. «Фермент также производит отходы, такие как пары, испускаемые генератором, которые улучшенные антиоксидантные возможности, поддерживаемые транспортером цистеина SLC7A11, помогают избавить клетку от этого. Теперь, когда мы понимаем этот механизм, уязвимость фермента и хрупкий баланс путей, мы настроены чтобы уничтожить их “.

«Работая с паттернами экспрессии генов отдельных клеток, наша группа использовала методы машинного обучения, чтобы в целом понять, как метаболизм устроен в разных типах клеток, и предсказать, что некоторые вещества, необходимые для метаболизма в клетках-персистерах, были выше, чем клетки, чувствительные к лекарствам», – сказал Кемп , выдающийся ученый в области рака Джорджии. «Используя нормальные клетки кожи в качестве исходного уровня и данные, предоставленные лабораторией Quaranta Lab, теперь мы можем классифицировать клетки как устойчивые к лекарствам и чувствительные, что делает изучение клеток-персистеров гораздо более эффективным и лучший способ уничтожить их навсегда».

«Метаболомика выросла как область исследований в течение последнего десятилетия, и ее применение в этом исследовании привело к очень убедительным выводам», – сказал Маклин. «Сложные для получения данные, которые определили, что NOX5 и окислительно-восстановительный баланс являются ключевыми фигурами в выживании меланомы, изменят подход всего сообщества исследователей рака к лечению рака».

Хотя NOX5 присутствует не во всех опухолях, этот механизм окислительно-восстановительного баланса устойчивых к лекарствам клеток может быть согласован с другими типами рака. Следующим шагом команды, касающимся исследования меланомы, является поиск наиболее эффективной тактики борьбы с NOX5 – либо путем поиска способа разрушить сам фермент, либо способа подавить антиоксидантную способность клетки. Для других исследователей рака эти результаты являются ключевыми для помощи в выявлении ферментов, которые активируют устойчивые к лекарствам другие виды рака клетки-персистеры в надежде использовать их уязвимости.

Вторая статья на тему «Лекарственно-толерантные холостые клетки меланомы демонстрируют предсказанный теорией метаболический фенотип с низким-низким уровнем метаболизма» была опубликована в журнале Frontiers in Oncology 14 августа, а препринт доступен в Интернете в архиве и службе распространения bioRxiv. . В этой статье описывается глобальный метаболический состав устойчивых к лекарствам персистеров, раскрываются этапы перепрограммирования, необходимые для продолжения выживания при лекарственном лечении. Таким образом, устойчивые к лекарствам персистеры входят в метаболическое состояние «холостого хода», которое было отдельно предсказано группой биологов-физиков, возглавляемой Гербертом Левином (Северо-Восточный университет) и Хосе Оничичем (Университет Райса).

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.

два × 4 =