Исследование определяет ключевой фермент для развития аутоиммунных заболеваний. | Советы девушкам

Ученые, связанные с Центром исследований воспалительных заболеваний (CRID) при Университете Сан-Паулу (USP) в Бразилии, обнаружили, что фермент, участвующий в ключевых метаболических процессах, также играет роль в дифференцировке иммунных клеток и, следовательно, в развитии аутоиммунных заболеваний. Это открытие может внести вклад в будущую разработку новых методов лечения и более экономичных и излечивающих лекарств от этого вида заболеваний.

Об исследовании сообщается в Журнале экспериментальной медицины . В статье описывается роль PKM2 (пируваткиназа M2), фермента, ответственного за заключительный этап гликолиза, в развитии и поддержании обострения воспаления, типичного для аутоиммунных заболеваний. Гликолиз – это расщепление глюкозы с целью извлечения энергии для клеточного метаболизма.

«В ходе исследования мы продемонстрировали, что существует связь между клеточным метаболизмом и иммунной системой . Становится все более очевидным, что ферменты и другие метаболические молекулы важны не только для клеточного метаболизма, но и для других функций, таких как иммунный ответ. В этом конкретном случае мы обнаружили что фермент PKM2 действует параллельно с дифференцировкой Th17, подтипа лимфоцитов, который запускает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, животную модель рассеянного склероза », – сказал Хосе Карлос Фариас Алвес Филхо, исследователь CRID, который является одним из нескольких исследований, инноваций и центры распространения (RIDC) при поддержке Исследовательского фонда Сан-Паулу – FAPESP. CRID находится в Медицинской школе USP Рибейран-Прету (FMRP-USP).

Исследование было проведено во время магистерского исследования Луиса Эдуардо Алвеса Дамаскено при стипендии FAPESP и под руководством Алвеса Филью.

Т-хелперные лимфоциты

Чтобы специфически нейтрализовать различные патогены, иммунные клетки, называемые Т-лимфоцитами, дифференцируются на множество подтипов, включая Т-хелперные клетки 17-го типа (Th17). Они связаны с развитием и поддержанием воспаления, характерного для аутоиммунных заболеваний.

По малоизученным причинам при аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, артрит и псориаз, иммунный ответ может выйти из-под контроля и привести к тому, что Т-лимфоциты атакуют собственный организм, как если бы они были патогеном.

В своем проекте Дамаскено использовал модель, известную как экспериментальный иммунный энцефаломиелит, воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое вызывает потерю миелиновой оболочки, защищающей нервные волокна и позволяющей электрическим импульсам быстро и эффективно передаваться по ним. Экспериментальная модель очень напоминает состояние пациентов с рассеянным склерозом.

Уже давно известно, что клетки Th17 играют ключевую роль в опосредовании развития аутоиммунного заболевания и прогрессирования нейровоспаления, типичного для некоторых аутоиммунных заболеваний. Первоначальный аутореактивный ответ, который вызывает заболевание, возникает, когда клетки Th17 принимают антигены, присутствующие в центральной нервной системе, за угрозу, высвобождая большое количество провоспалительного белка, называемого интерлейкином 17 (ИЛ-17), в повреждения спинного мозга и головного мозга. .

В исследовании, в котором использовались культивируемые клетки и животная модель, исследователи CRID обнаружили, что дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки Th17 и развитие заболевания зависели от метаболического перепрограммирования и изменений гликолиза. «Гликолитический фермент пируваткиназа M2 [PKM2] опосредует дифференцировку Th17 и аутоиммунное воспаление», – сказал Алвес Филхо. «Мы показали в исследовании, что значительные количества фермента экспрессируются во время дифференцировки Т-лимфоцитов в клетки Th17».

Когда PKM2, специфичный для Т-клеток, исключали in vitro, дифференцировка Th17 нарушалась, а симптомы заболевания ослаблялись, уменьшая воспаление и демиелинизацию, опосредованные Th17. «В тестах с участием мышей, модифицированных так, чтобы не экспрессировать фермент, развитие болезни было снижено более чем на 50%», – сказал Алвес Филхо. Исследователи также проанализировали использование коммерческих препаратов, которые ингибируют PKM2. «Мы использовали лекарство, которое ингибирует ядерную транслокацию PKM2, так что фермент не достигает ядра клетки. Лимфоциты экспрессируют фермент, но он не влияет на развитие болезни . Он уменьшается, потому что дифференциация Th17 уменьшается», – сказал он. сказал.

Стоимость и преимущества лечения

Открытие роли PKM2 в аутоиммунных заболеваниях открывает путь для разработки новых стратегий их лечения. Иммунодепрессанты, доступные в настоящее время на рынке, лечат эти заболевания, ингибируя цитокины, которые помогают активировать и дифференцировать различные подтипы лимфоцитов.

«Примерно 40% пациентов по той или иной причине плохо реагируют на эти препараты», – сказал Алвес Филью. «Им могут быть назначены иммунобиологические препараты, которые очень полезны, но чрезвычайно дороги и недоступны для многих пациентов».

Фермент является частью платформы открытия лекарств CRID. «В исследовании мы использовали коммерческий препарат, который нацелен на аллостерический сайт PKM2, блокируя способность фермента перемещаться в ядро ​​клетки Th17», – сказал он. В сотрудничестве с Национальной лабораторией биологических наук (LNBio) Бразильского центра исследований в области энергетики и материалов (CNPEM) в Кампинасе, штат Сан-Паулу, началось новое исследование с целью разработки лекарств, направленных на транслокацию фермента.

«Это открывает перспективу новых методов лечения аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, которые зависят от этого фермента», – сказал Алвес Филью. «На следующем этапе мы стремимся разработать лекарства, которые взаимодействуют с этим участком и подавляют способность фермента перемещаться в ядро ​​клетки».

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.

14 − четыре =