Геномные маркеры лекарственной чувствительности к мидостаурину у больных лейкемией | Советы девушкам

Исследователи определили острый миелоидный лейкоз как гетерогенную злокачественную опухоль с наиболее частыми геномными изменениями в NPM1, DNMT3A и FLT3. Мидостаурин был первым ингибитором FLT3, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения ОМЛ, и является стандартом лечения пациентов с мутантным FLT3, проходящих индукционную химиотерапию. Поскольку существует спектр ответа, исследователи предположили, что биологические факторы, помимо FLT3, могут играть роль в чувствительности к лекарству, и что выбранные отрицательные образцы FLT3-ITD также могут демонстрировать чувствительность.

Авторы исследования, опубликованного в Oncotarget , провели ex vivo скрининг на чувствительность к препаратам на первичных и рецидивирующих образцах AML с соответствующим целевым секвенированием и секвенированием РНК. Они наблюдали корреляцию между мутациями FLT3-ITD и чувствительностью к мидостаурину, как и ожидалось, и наблюдали мутации KRAS и TP53, коррелирующие с устойчивостью к мидостаурину в образцах, отрицательных к FLT3-ITD. Кроме того, они идентифицировали гены, по-разному экспрессируемые в чувствительных и устойчивых образцах, независимо от статуса FLT3-ITD.

В образцах мутантов FLT3-ITD сверхэкспрессия RGL4, онкогена и регулятора каскада Ras-Raf-MEK-ERK отличалась от чувствительных образцов.

Доктор Мара В. Розенберг из Орегонского университета здоровья и науки сказала: «Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – это гетерогенное злокачественное новообразование, чаще всего поражающее людей в возрасте ≥60 лет». Мутации FLT3 встречаются примерно в 30% случаев AML de novo, из которых 25% – мутации ITD, а 5% – точечные мутации домена тирозинкиназы. В соответствии с Руководством Европейской сети лейкемии 2017 года, полное диагностическое обследование должно включать скрининг на наличие мутаций FLT3, а также на соотношение аллелей мутантного и дикого типов.

Существует множество прошлых и настоящих клинических испытаний, посвященных изучению активности ингибиторов тирозинкиназы против мутантного ОМЛ FLT3, включая сунитиниб, мидостаурин, лестуртиниб, сорафениб, понатиниб, креноланиб, гильтеритиниб и хизартиниб. Факторы, предсказывающие развитие устойчивости, включают первоначальное присутствие нескольких лейкемических клонов, низкое аллельное соотношение мутантных FLT3 или дополнительные первичные мутации в киназном домене FLT3.

Авторы предположили, что существуют дополнительные геномные изменения и изменения экспрессии генов за пределами мутаций FLT3-ITD, которые могут влиять на устойчивость образцов AML или чувствительность к мидостаурину, и стремились дополнительно охарактеризовать эти факторы.

Исследовательская группа Розенберга пишет: «Мы выявляем геномные изменения, которые коррелируют с ответом на мидсотаурин независимо от статуса FLT3-ITD, предполагаем, что ингибирование Ras-Raf-MEK-ERK при комбинированной терапии может ограничивать устойчивость к мидостаурину, и предполагаем, что в общей популяции AML. может быть терапевтический эффект мидостаурина у пациентов с определенными профилями экспрессии ».

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.

15 − 2 =